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Un estudio revela algunos secretos de las células musculares

Una fibra muscular consta de una sola célula, pero de muchos núcleos. Un equipo del MDC dirigido por la profesora Carmen Birchmeier ha demostrado ahora cuán variados son estos núcleos. El estudio, que se ha publicado en Nature Communications , puede ayudarnos a comprender mejor las enfermedades musculares como la distrofia muscular de Duchenne.

Por lo general, cada célula tiene exactamente un núcleo. Pero las células de nuestros músculos esqueléticos son diferentes: estas células largas y fibrosas tienen un citoplasma comparativamente grande que contiene cientos de núcleos. Pero hasta ahora, hemos sabido muy poco sobre el grado en que los núcleos de una sola fibra muscular se diferencian entre sí en términos de su actividad genética y qué efecto tiene esto en la función del músculo.

Un equipo dirigido por la profesora Carmen Birchmeier, jefa del grupo de investigación sobre biología del desarrollo / transducción de señales en el Centro Max Delbrueck de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), ha descubierto algunos de los secretos contenidos en estos núcleos de células musculares. Como informan los investigadores en la revista Nature Communications , el equipo investigó la expresión génica de los núcleos celulares utilizando una técnica todavía bastante novedosa llamada secuenciación de ARN de núcleo único, y en el proceso, encontraron una variedad inesperadamente alta de actividad genética.

 

Las fibras musculares se asemejan a tejidos enteros

« Debido a la heterogeneidad de sus núcleos, una sola célula muscular puede actuar casi como un tejido, que consta de una variedad de tipos de células muy diferentes », explica el Dr. Minchul Kim, investigador postdoctoral en el equipo de Birchmeier y uno de los dos líderes autores del estudio. « Esto permite a la célula cumplir con sus numerosas tareas, como comunicarse con las neuronas o producir ciertas proteínas musculares ».

Kim realizó la mayor parte del trabajo experimental en el estudio y sus datos también fueron evaluados en el MDC. Los análisis bioinformáticos fueron realizados por el Dr. Altuna Akalin, jefe de la Plataforma de Ciencia de Datos de Bioinformática y Ómica en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín (BIMSB) del MDC, y el Dr. Vedran Franke, becario postdoctoral en el equipo de Akalin y co- autor principal. « Fue sólo gracias al diálogo constante entre los equipos basados ​​en experimentos y basados ​​en la teoría que pudimos llegar a nuestros resultados, que ofrecen información importante para la investigación de enfermedades musculares », enfatiza Birchmeier.

 

Las nuevas técnicas en biología molecular, como la secuenciación de células individuales, crean grandes cantidades de datos. Es esencial que los laboratorios de computación formen parte del proceso desde el principio, ya que el análisis es tan importante como la generación de datos « .

Dr. Altuna Akalin, Jefe de la Plataforma de Ciencia de Datos de Bioinformática y Ómica, Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín del MDC

 

Los músculos lesionados contienen genes promotores del crecimiento activados

Los investigadores empezaron por estudiar la expresión génica de varios miles de núcleos de fibras musculares ordinarias de ratones, así como núcleos de fibras musculares que se estaban regenerando después de una lesión. El equipo marcó genéticamente los núcleos y los aisló de las células. « Queríamos averiguar si se podía observar una diferencia en la actividad genética entre el músculo en reposo y el músculo en crecimiento », dice Birchmeier.

Y de hecho encontraron esas diferencias. Por ejemplo, los investigadores observaron que el músculo en regeneración contenía genes más activos responsables de desencadenar el crecimiento muscular. « Lo que realmente nos asombró, sin embargo, fue el hecho de que, en ambos tipos de fibras musculares, encontramos una gran variedad de diferentes tipos de núcleos, cada uno con diferentes patrones de actividad genética », explica Birchmeier.

 

Tropezar con tipos de núcleos desconocidos

 

Antes del estudio, ya se sabía que diferentes genes están activos en núcleos ubicados en las proximidades de un sitio de inervación neuronal que en los otros núcleos. « Sin embargo, ahora hemos descubierto muchos tipos nuevos de núcleos especializados, todos los cuales tienen patrones de expresión génica muy específicos », dice Kim. Algunos de estos núcleos están ubicados en grupos cercanos a otras células adyacentes a la fibra muscular: por ejemplo, células del tendón o perimisio, una vaina de tejido conectivo que rodea un haz de fibras musculares.

« Otros núcleos especializados parecen controlar el metabolismo local o la síntesis de proteínas y se distribuyen por toda la fibra muscular », explica Kim. Sin embargo, todavía no está claro qué hacen exactamente los genes activos en los núcleos: « Nos hemos encontrado con cientos de genes en pequeños grupos de núcleos previamente desconocidos en la fibra muscular que parecen estar activados », informa Birchmeier.

 

La distrofia muscular aparentemente causa la pérdida de muchos tipos de núcleos

En un siguiente paso, el equipo estudió los núcleos de las fibras musculares de ratones con distrofia muscular de Duchenne. Esta enfermedad es la forma más común de distrofia muscular hereditaria (atrofia muscular) en humanos. Es causada por una mutación en el cromosoma X, por lo que afecta principalmente a los niños. Los pacientes con esta enfermedad carecen de la proteína distrofina, que estabiliza las fibras musculares. Esto hace que las células mueran gradualmente.

« En este modelo de ratón, observamos la pérdida de muchos tipos de núcleos celulares en las fibras musculares », informa Birchmeier. Otros tipos ya no estaban organizados en grupos, como el equipo había observado anteriormente, sino que estaban dispersos por toda la celda. « No podía creer esto cuando lo vi por primera vez », relata. « Le pedí a mi equipo que repitiera la secuenciación de un solo núcleo inmediatamente antes de investigar más el hallazgo ». Pero los resultados siguieron siendo los mismos.

 

Los núcleos del ratón se parecen a los de los pacientes humanos.

« También encontramos algunos subtipos nucleares específicos de enfermedades », informa Birchmeier. Algunos de estos son núcleos que solo transcriben genes en pequeña medida y están en proceso de extinción. Otros son núcleos que contienen genes que reparan activamente las miofibras dañadas. « Curiosamente, también observamos este aumento en la actividad genética en biopsias musculares de pacientes con enfermedades musculares proporcionadas por el Laboratorio de Miología del profesor Simone Spuler en el MDC », dice Birchmeier. « Parece que así es como el músculo intenta contrarrestar el daño relacionado con la enfermedad ».

« Con nuestro estudio, presentamos un método poderoso para investigar los mecanismos patológicos en el músculo y para probar el éxito de nuevos enfoques terapéuticos », concluye Birchmeier. Como el mal funcionamiento muscular también se observa en una variedad de otras enfermedades, como la diabetes y la atrofia muscular relacionada con la edad o el cáncer, el enfoque también se puede utilizar para investigar mejor estos cambios. « Ya estamos planificando más estudios con otros modelos de enfermedades », confirma Kim.

 

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